АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Средняя оболочка глаза носит название сосудистого или увеального тракта.
Сосудистая оболочка эмбриогенетически соответствует мягкой мозговой оболочке и содержит густое сплетение сосудов. Состоит оболочка из контактных элементов и условно разделяется на антериальную, включающую радужку и цилиарное тело, и постантериальную, включающую собственно сосудистую оболочку.
Одна из ее основных функций состоит в регуляции транспорта растворенных в крови питательных элементов и жидкости к сетчатке и интраокулярным структурам через гематоофтальмический барьер.
В целом сосудистый тракт является главным коллектором питания глаза, ему принадлежит доминирующая роль во внутриглазных обменных процессах.
Радужная оболочка представляет собой передний отдел сосудистого тракта. Через прозрачную роговицу и водянистую влагу радужка доступна наружному осмотру. Исключение составляет ее крайняя периферия и корень радужной оболочки, прикрытый полупрозрачным лимбом. В центре радужки находится круглое отверстие — зрачок. Он служит для регулирования количества световых лучей, проникающих в глаз. Форма зрачка не одинакова у различных видов домашних животных. У лошадей он горизонтально овальной формы, причем верхний край его неровный и снабжен пигментированными сосочками и гроздевидными тельцами. Нижний край зрачка волнистый.
На радужной оболочке различают две поверхности : переднюю и заднюю. Первая сравнительно гладкая, пигментирована и исчерчена радиальными и круговыми бороздками. Исчерченность обусловлена радиальным расположением сосудов, вдоль которых ориентирована строма. Цвет радужной оболочки зависит от ее пигментированного слоя и присутствия крупных, многоотростчатых пигментных клеток, которые у зрачкового края образуют бахромку, или кайму. На несколько миллиметров от
края зрачка расположена параллельно ему мелкозазубренная линия, разделяющая всю переднюю поверхность на два пояса : узкий и зрачковый, и более широкий, наружный и ресничный. В глубине соответственно этой линии проходит внутреннее артериальное кольцо.
Радужка имеет две мышцы : сфинктер, суживающий зрачок и дилататор, обуславливающий его расширение. Сфинктер располагается в зрачковой зоне стромы радужной оболочки, дилататор находится в заднем отделе радужки. В результате взаимодействия двух антагонистов сфинктера и дилататора радужная оболочка выполняет роль диафрагмы глаза, регулирующей поток световых лучей. Сфинктер получает иннервацию от глазодвигательного, дилататор от симпатического нервов. Чувствительную иннервацию радужки осуществляет тройничный нерв.
Сосудистая сеть радужной оболочки складывается из длинных задних цилиарных и передних ресничных артерий. Лимфатических сосудов в радужке нет, но вокруг артерий и вен имеются периваскулярные пространства.
Цилиарное, или ресничное тело является промежуточным звеном между радужной и сосудистой оболочками. Оно недоступно непосредственному клиническому осмотру невооруженным глазом.
Цилиарное тело представляет собой замкнутое кольцо, его задняя граница проходит по так называемой зубчатой линии. Переднюю часть ци л парного тела с его отростками на внутренней поверхности называют ресничным венцом. Задняя часть, лишенная отростков, называется цилиарным кружком, или плоской частью цилиарного тела. От хрусталика к боковым поверхностям цилиарных отростков тянутся волокна ресничного пояска связки, поддерживающие хрусталик ( цинновы связки ), между их волокнами имеется пространство, называемое петитовым каналом. Задняя поверхность радужной оболочки, хрусталик и цилиарное тело ограничивают полость и заднюю камеру глаза, которая сообщается через зрачок с передней камерой. Однако цилиарные отростки являются лишь промежуточной зоной фиксации волокон. Основная масса волокон ресничного пояска направляется кзади и прикрепляется на всем протяжении цилиарного тела вплоть до зубчатой линии.
На меридиональном разрезе ресничное тело имеет вид треугольника с основанием, обращенным к радужной оболочке, и с вершиной, направленной к хориоидее. Ресничная, или аккомодационная, мышца состоит из гладких мышечных волокон, идущих в трех направлениях в меридиональном, радиальном и циркулярном. Сочетанное сокращение всех пучков ресничной мышцы обеспечивает аккомодационную функцию ресничного тела.
За мышечным слоем идет сосудистый слой ресничного тела, состоящий из рыхлой соединительной ткани, содержащей большое количество сосудов, эластические волокна и пигментные клетки.
Ветви длинных цилиарных артерий проникают в ресничное тело из надсосудистого пространства. На передней поверхности ресничного тела, непосредственно у корня радужки, эти сосуды соединяются с передней цилиарной артерией и образуют большой артериальный круг радужки. Особо богаты сосудами отростки ресничного тела, которым отводится очень важная роль продуцирование внутриглазной жидкости. Таким образом, функция ресничного тела двойная : цилиарная мышца обеспечивает аккомодацию, цилиарный эпителий — продукцию водянистой влаги.
Цилиарные нервы в области ресничного тела образуют густое сплетение. Чувствительные нервы происходят из первой ветви тройничного нерва, сосудодвигательные симпатического сплетения, двигательные ( для цилиарной мышцы )из глазодвигательного нерва.
Собственно сосудистая оболочка глаза хориоидеа составляет заднюю, самую обширную часть сосудистого тракта от зубчатой линии до зрительного нерва. Она плотно соединена со склерой только вокруг места выхода зрительного нерва. Хориоидеа содержит несколько слоев ( супрахориоидеа, слой крупных сосудов, отражательная перепонка, слой капиллярных сосудов, стекловидная пластинка ), образованных крупными, средними и мелкими сосудами, хориокапиллярами и соединительнотканными пластинками, покрытыми эндотелиальными и многоотростчатыми пигментными клетками.
На месте выхода зрительного нерва она, подобно склере, имеет ряд отверстий и решетчатую пластинку. Наружная поверхность ее рыхло соединяется со склерой, за исключением места прохождения зрительного нерва и сосудов, образуя так называемое перихориоидальное пространство.
Глазное дно, начинающееся от диска зрительного нерва и распространяющееся вверх и в стороны, по направлению к экватору и доходящее почти до зубчатого края, называется светящимся тапетумом (t. lucidum), остальная часть глазного дна, не содержащая пигмент, называется черным тапетумом (t. nigrum).
Сосудистая система хориоидеи представлена короткими задними цилиарными артериями, которые проникают через склеру и образуют густую сосудистую сеть. Обилие сосудистой сети соответствует активной функции сосудистой оболочки. Хориоидеа является энергетической базой, обеспечивающей восстановление непрерывно распадающегося зрительного пурпура, необходимого для зрения. На всем протяжении оптической зоны сетчатка и хориоидеа взаимодействуют в физиологическом акте зрения. Сосудистый ( увеальный ), образуя среднюю оболочку глазного яблока, представляет собой слой соединительной ткани под склерой, содержащий густую сеть кровеносных сосудов, большое количество пигментозных клеток и гладкие мышечные клетки.
Развитие воспалительных явлений в увее связано с выраженной разветвленностью кровеносных сосудов и поэтому медленным током крови. Это благоприятствует задержке в ней бактерий, вирусов и других патологических агентов, которые при определенных условиях вызывают воспаление.
ИММУННАЯ ЗАЩИТА ГЛАЗА
Слеза
Строение глаза, его высокая специализация и при этом вероятность воздействия на него самых разнообразных внешних факторов привели к развитию в, процессе эволюции разнообразных средств защиты. Одним из основных барьеров на пути действия внешних факторов является слезная жидкость.
Слеза, омывающая наружную поверхность переднего отдела глазароговую оболочку и конъюнктиву глазного яблока и век, является той средой, в которой осуществляются определенные процессы метаболизма и ряд иммунологических реакций.
Слезная жидкость — это многокомпонентный секрет, находящийся в конъюнктивальной полости и постоянно увлажняющий наружную поверхность эпителия и конъюнктивы.
Слеза здорового глаза — прозрачная бесцветная жидкость слабощелочной реакции. Осмотические характеристики слезной жидкости соответствуют 0,9%- ному раствору хлорида натрия. В состав слезы входит 1-2% неорганических электролитов и органических веществ различной молекулярной массы и химических свойств, остальные 98-99% приходятся на воду.
К неорганическим веществам слезы относятся ионы микроэлементов : натрия, хлора, калия, кальция, меди, цинка и др. Ионы металлов обеспечивают кислотно-щелочное равновесие и осмотический гомеостаз слезы. Они также являются важной составной частью ферментов, местных гормонов и других биологически активных веществ, отвечающих за регуляцию обмена веществ.
В органическом составе слезной жидкости преобладают белки. Их основное значение заключается в обеспечении нормальной кислотности и онкотического давления. Они участвуют в иммунологических и ферментативных процессах, обладают бактерицидным и бактериостатическим действием. В слезе находится 60 фракций белка, в основном альбумины и глобулины, а также продукты белкового обмена, мочевина и креатинин. Наряду с белками в слезной жидкости содержится около 20 аминокислот, причем их уровень выше, чем в сыворотке крови в 3-4 раза.
Ферментный состав слезы разнообразен и включает в себя такие ферменты как оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, синтетазы, дегидрогеназы и др., что указывает на активные метаболические процессы, происходящие в ней. В слезе также содержатся : липиды, холестерин, холестероиды, свободные жирные кислоты, фосфолипиды и другие продукты обмена жиров, в концентрациях близких к таковым в плазме крови.
Из углеводов и продуктов их обмена основное значение имеет глюкоза.
В слезной жидкости содержатся такие иммунологические компоненты, факторы неспецифической резистентности : лизоцим, лактоферрин, церулоплазмин, пропердин, антикомплементарный фактор, а также факторы иммунологической реактивности иммуноглобулины классов А, в том числе и секреторный As, D, G, М, Е.
К неспецифическим факторам защиты относятся сиаловые кислоты, а также ДНКаза и гистамин, ингибиторы протеолитиче ских ферментов : агантипротеаза, агантитрипсин, а г антихимотрипсин, а 2макроглобулин. При воспалительных заболеваниях к ним добавляются медиаторы воспаления и белки плазмы крови ; трансферрин, Среактивный белок, гаптоглобин, а также интерферон, серотонин. В состав слезной жидкости также входят медиаторы вегетативной нервной системыадреналин, норадреналин, ацетилхолин, дофамин, трийодтиронин, витамины А, С.
В слезной жидкости содержатся компоненты системы гомеостаза. Среди них обнаружены амакроглобулин, тромбопластин, активаторы и проактиваторы плазминогена и плазминоген.
Таким образом, слезная жидкость представляет собой поликомпонентную метаболически активную биологическую систему, в которой активно протекают разнообразные метаболические, иммунологические, регуляторные, защитные процессы и многие биохимические реакции.
Основные физиологические функции слезной жидкости выполняет слезная пленка трехслойная, организованная композиция. Водянистый слой слезной пленки заключен между липидным и муциновым слоями, каждая из которых, в свою очередь, состоит из гидрофильной и гидрофобной частей и определяет ее основные функции.
Муциновый слой удерживает слезную пленку на поверхностной мембране эпителия роговицы и обеспечивает ее стабильность путем увеличения адгезии мембраны. Липидный слой снижает испаряемость слезной пленки путем понижения давления на ее наружную поверхность, повышает стабильность слезной пленки посредством сцепления водянистого слоя полярными липидными молекулами и смазывает края век, предотвращая вытекание слезной жидкости. Водянистый слой, уменьшая поверхностное натяжение с помощью растворенных в нем веществ, повышает стабильность слезной пленки.
К физиологическим функциям слезь ! относятся : защитная, метаболическая, светопреломляющая и саморегулирующая. Слеза — это постоянная микросреда переднего отрезка глаза, участвующая в метаболических процессах глазного яблока и орбиты. Это универсальный индикатор нарушения обменных процессов при патологических состояниях органа зрения.
Трансферрин присутствует в слезе и рассматривается так же, как фермент, обладающий не только функцией метаболиз ма, но и защитной функцией. Он связывает ионы металлов и блокирует их, делая недоступными для микробной клетки.
Весьма интересное свидетельство получено о том, что в состав слезы входят гистамин и простагландин. Поскольку эти вещества известны как медиаторы воспаления, наличие их в слезе здорового животного в очень малом количестве говорит о постоянной готовности конъюнктивы к воспалительной защитной реакции. Количество гистамина в слезе увеличивается при осуществлении воспалительного процесса.
Конъюнктива и ее барьерная роль
Соединительная оболочка глаза конъюнктива играет важную роль в функции и защитных приспособлениях глаза, характеризуется высокой реактивностью. Характерный признак эпителия конъюнктивы — наличие между эпителиальными клетками секреторных бокаловидных клеток. Синтезированные последними мукополисахариды (слизь) выделяются на поверхность конъюнктивы, выполняя покровную и секреторную функции. Муцин, образуемый эпителиальными клетками конъюнктивы, содержит сиаловые кислоты, хондриотинсерные кислоты. При механических раздражениях конъюнктивы, а также при ее воспалении секреция муцина значительно увеличивается, главным образом за счет гиперплазии секреторных элементов.
Подострые и хронические конъюнктивиты, как правило, сопровождаются интенсивной гиперплазией и гипертрофией лимфоидной ткани, в том числе и фолликулов, при отсутствии признаков выраженного фолликулярного конъюнктивита. На фоне выраженной деструкции эпителия накапливаются малые и средние лимфоциты при ограниченной плазматической реакции. Такие изменения можно считать как проявление клеточнообусловленного иммунитета типа замедленной гиперчувствительности в ответ на сенсибилизацию продуктами микробного распада.
Понятие гематоофтальмический барьер ( ГОБ ) и его роль в развитии аутоиммунного воспаления в сосудистой оболочке глаза
Глаз относится к так называемым забарьерным органам, отделенным от иммунной системы ГОБ. Антигенная чужеродность тканей глаза для иммунной системы организма определяется особенностями их морфогенеза в эмбриональном периоде, в связи с чем толерантность к этим антигенам не формируется. Благодаря морфологическим особенностям ГОБ, влага передней камеры глаза, сетчатка и сосудистая оболочки отделены от кровяного русла. ГОБ представлен непрерывными слоями эндо и эпителиальных клеток. В формировании переднего барьера принимают участие эпителий и эндотелий сосудов цилиарного тела и радужки. Задний барьер образован эндотелием сосудов сетчатки и сосудистой оболочки, а также прилежащим к сетчатке пигментным эпителием.
В области цилиарного тела барьер между кровью и водяной влагой глаза обеспечивается стенками сосудов и двумя слоями цилиарного эпителия, со стороны радужной оболочки и только стенками сосудов. Между сетчатой оболочкой глаза и кровью барьер достигается за счет специальной структуры стенок капилляров, питающих внутреннюю треть сетчатой оболочки. Клетки эндотелия сосудов уложены плотно с соседними капиллярами таким образом, что исключается возможность диапедеза антигенов и клеток крови. Особенности ГОБ остальной части сетчатой оболочки определяются сосудами хориоидеи. ГОБ действует как иммунологический барьер, препятствуя миграции тканевых антигенов из глаза и поступлению иммунокомпетентных клеток в глаз.
Эпителий сосудов не рассматривается как пассивный субстрат, он служит механической опорой и барьером для лейкоцитов и участвует в запуске клеточного иммунного ответа.
Высокая чувствительность эндотелия, его способность секретировать цитокины и экспрессировать поверхностные антигены превращают эндотелий в ключевой инструмент межклеточной кооперации, это ведет к развитию иммуноконфликта с формированием аутоиммунных реакций на органоспецифические антигены тканей глаза.
Повреждение радужной оболочки и цилиарного тела является основной причиной развития переднего увеита. Немедленная ответная реакция переднего отдела увеального тракта на повреждение включает разрушение гематоофтальмического барьера, клеточную инфильтрацию в ткани увей, переднюю и заднюю камеру, птоз и изменение внутриглазного давления.
Современные представления о защите отдельных систем организма в целом тесно связаны с представлением об иммунной системе, в рамках которой осуществляется инфекционная и неинфекционная защита. Природная устойчивость глаза к повреждающим факторам зависит от реализации специфических и неспецифических защитных механизмов, обеспечивающих гомеостаз.
Глаз в силу особенностей иммуноэмбриогенеза является мишенью и индуктором иммунных процессов. При этом, обладая некоторой автономией, он находится под контролем общих систем иммунитета. Глаз имеет уникальную иммунологическую структуру, включающую несколько высокоувеитогенных антигенов вместе с выраженными интраокулярными иммунносупрессивными механизмами. Исследования последних лет демонстрируют, что феномен иммунологической привилегированности глаза обеспечивается рядом защитных механизмов, причем ведущая роль принадлежит гематоофтальмическому барьеру ( ГО Б ).
Основные результаты исследования в области медицины отечественных зарубежных авторов в последние десятилетия дают основания считать, что повреждение ГОБ и антигенных структур глаза запускает иммунный процесс в глазу, который следует рассматривать как закономерную, генетически детерминированную реакцию, тесно связанную с характером воспаления, уровень реактивности больного, наличием сопутствующих адъювантных факторов. Гематоофтальмический барьер представлен непрерывными слоями эндо- и эпителиальных клеток. С современных, позиций эпителиальные и эндотелиальные клетки представляются не безучастными свидетелями иммунного процесса, но достаточно активными участниками с определенными функциями.
В формировании переднего барьера принимают участие эпителий и эндотелий сосудов цилиарного тела и радужки. Задний барьер образован эндотелием сосудов сетчатки и сосудистой оболочки, а также прилежащим к сетчатке пигментным эпителием. Этот барьер стабилизирует состав внеклеточного матрикса между фоторецепторами. Эпителий сосудов не рассматривается как пассивный субстрат, который служит механической опорой и барьером для лейкоцитов. Некоторые авторы выдвигают гипотезу об участии клеток сосудов эндотелия в запуске клеточного иммунного ответа. Эта гипотеза подтвердилась в последующем в серии опытов, вскрывающих богатые возможности эндотелиоцитов в регуляции гемопоэза крови и функциональной активности лейкоцитов.
Высокая чувствительность эндотелия, его способность секретировать цитокины и экепрессироватъ поверхностные антигены превращают эндотелий в ключевой инструмент межклеточной кооперации с дискантными эффектами. Нарушение барьерных механизмов при отсутствии толерантности ведет к развитию воспаления.
Выявление перекрестнореагирующих антигенов между увеа и эндотелием сосудов, тканью мозга, гломерулами почек, синовиальных тканей сосудов имеет значение для понимания универсальности механизмов, лежащих в основе системных поражений. Биологический смысл воспаления и иммунитета демонстрирует общность этих процессов достижения конечной цели. Воспаление является неотъемлемой частью защитной реакции в ответ на инфицирование или антигенную стимуляцию и носит адаптивный характер. В том случае, когда иммунные средства защиты эффективны, воспаление как патологическая реакция не развивается. При возникновении реакции гиперчувствительности,. воспаление становится морфологическим проявлением этих реакцийразвивается так называемое иммунное воспаление, наличие перекрестнореагирующих антигенов обуславливает повреждение глаза при общих аутоиммунных заболеваниях.
Роговая оболочка состоит из трех разделенных двумя базальными мембранами слоев тканей переднего и заднего эпителия, стромы, которые различаются по антигенному составу и ряду других признаков. В сетчатке присутствует ряд антигенов ассоциированных с сосудами, нервной тканью и локализуются, главным образом, в слое фоторецепторных клеток. Увеальный тракт, включающий радужную оболочку, цилиарное тело, собственно сосудистую оболочку, содержит органоспецифические и видовые антигены. Иммунологическая толерантность к ним полностью или частично отсутствует, благодаря чему воспроизведение экспериментального аллергического увеита эффективнее осуществляется антигенными материалами аллогенного, а не ксеногенного происхождения. Среди антигенов хрусталика, имеющих высокую органную специфичность, выделены три фракции растворимых белков ( альфа -, бета -, гаммакристалины ) и один нерастворимый ( альбуминоид ). Антигены хрусталика чужеродны для организма, т. к. во время закладки тимуса хрусталик оказывается полностью изолирован от контакта с развивающимся организмом.
Аутоиммунное поражение глаза может возникнуть в результате модификации антигенов глаза вследствие развития иммунных реакций на перекрестнореагирующие антигены. При воспалении происходит нарушение ГОБ, в кровотоке появляются «забарьерные» антигены и возникает их контакт с иммунокомпетентными клетками. В настоящее время известно, что аутоиммунные поражения органа зрения сопровождаются определенными сдвигами в иммунной системе, в частности снижением активности регуляторных Т-лимфоцитов, супрессирующих иммунный ответ за счет влияния на клоны В-клеток, которые продуцирует аутоантитела. Патологический синтез антител против собственных тканевых структур может быть вызван «срывом» иммунологической толерантности, изменением антигенной структуры различных клеток организма под влиянием факторов физической, химической или биологической природы, а также соматических мутаций.
Развитие аутоиммунных реакций при воспалении глаза может привести к повреждению здорового нетравмированного глаза с появлением иммунного воспаления (симпатическая офтальмия). Проблема поражения второго глаза при посттравматических процессах изучена недостаточно. Ряд исследователей склоняются к мнению о многофакторном патогенезе поражения второго глазаведущей роли аутоаллергии и адъювантной роли инфекции, развивающейся в условиях иммунодефицита и генетической предрасположенности. Однако не всегда травма глаза приводит к аутоиммунному повреждению. Нередко иммунный ответ заканчивается развитием толерантности при попадании в кровь малых доз антигена. В какую сторону пойдет иммунная реакция, будет зависеть от ряда факторов : воспаления, степени повреждения тканей и др., т. е. от первичного пускового фактора, а также степени разрушения ГОБ, величины выхода антигенов и состояния иммунной системы.
Патологические изменения со стороны иммунной системы могут способствовать осложнениям. Поэтому важно исследовать состояние иммунной системы, поскольку в результате повреждения развивается вторичное иммунодефицитное состояние, которое требует иммунокоррекции.
Даже не сильное воспаление имеет разрушающие последствия для функции глаза. Глаз млекопитающих развивался таким образом, что интраокулярные иммунные ответные механизмы адаптированы к снижению интенсивности и распространенностью местной реакции на воздействие антигенов. Состояние иммунологической устойчивости является основой сохранения цельности здорового глаза и представлено иммунологическим преимуществом. Иммунологическое превосходство определяется набором механизмов, включая ассоциированные иммунные отклонения передней камеры. Это отклонение представлено серией точных иммунных ответов на воздействие интраокулярных антигенов, приводящих к ослаблению выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа и из подавления продукции антитела, но без повышения специфической антигенной цитотоксической активности Т-клеток. В этом случае близлежащие интраокулярные ткани подвергаются коллатеральным воздействиям неконтролируемых Т-клеток при воспалении. В медицинской литературе дискутируется вопрос о существовании зависимости между локализацией раны глазного яблока и степенью выраженности иммунных нарушений. При прободных ранениях глаза выявлена активизация Т-звена иммунитета, изменения концентрации циркулирующих медиаторов воспаления.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО УВЕИТА ЛОШАДИ
Выделяются следующие механизмы, определяющие интраокулярное иммунное преимущество глаз млекопитающих :
целостность гематоофтальмического барьера,
отсутствие лимфатической системы в глазу,
ингибирующие цитокины во внутриглазной жидкости,
связанная иммунная девиация передней камеры.
Повреждение радужной оболочки и цилиарного тела является основной причиной развития переднего увеита. Немедленная ответная реакция переднего отдела увеального тракта на накопление токсинов в радужной оболочке выражается в разрушении гематоофтальмического барьера, клеточной инфильтрации в ткани увей, переднюю и заднюю камеру, птоз и изменение внутриглазного давления ( Millichamp, Dzisyc, 1991). Если воспаление достаточно сильное, то может образоваться гифема. Также пагубное влияние приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран с помощью фермента фосфолипазы. Образование химических медиаторов воспаления из поврежденных фосфолипидных клеточных мембран ( Schwink, 1992) и дегрануляция массы клеток вследствие разрыва интраокулярных паренхиматозных клеток ( D. Connor, 1981) может привести к еще большему повреждению тканей и индуцировать сосудистую реакцию. Эти клетки, возможно, играют важную роль в развитии острой воспалительной реакции. Более того, острое воспаление может привести к возрастанию содержания антигенов клеточных компонентов, что ведет к выработке аутоантител и развитию увеита. Повреждение цитотоксинами может являться результатом сенсибилизированных лимфоцитов, хотя реакция гиперчувствительности, возможно, играет важную роль в повторении увеитов.
Последние данные об адгезивных молекулах и цитокинах, управляющих миграцией лейкоцитов, контролирующих продукцию внеклеточного матрикса, указывают на активную функцию эндотелиоцитов в инициации клеточных реакций в очаге воспаления. Активированные эндотелиальные клетки, которые выделяют вазоконстрикторы и вазодилататоры, вызывающие выраженную вазодилатацию с последующей экстравазацией. В зоне воспаления эндотелиальная клетка приобретает способность » ловить » близко проходящие лейкоциты за счет усиления синтеза адгезивных молекул.
На моделях экспериментальных аутоиммунных увеитов ( Brown СТ., Marak G. E., Rao N. A., 1982) установлено, что формирование воспалительного инфильтрата характеризуется стадийностью. В стадии инициации под действием цитокинов или эндотоксинов повышаются адгезивные свойства эндотелиоцитов, что ведет к лейкоцитарному стазу, активации нейтрофилов в зоне плотных межклеточных контактов с эндотелием и выходу клеток в экстравазальное пространство. Лейкоциты, особенно нейтрофилы, могут повреждать эндотелиальные клетки. Механизм этого повреждения не ясен. Очевидно, радикалы кислорода и протеолитические ферменты вовлекаются в данный процесс. При переходе из стадии фагоцитоза в стадию деградации количество макрофагов и нейтрофилов уменьшается, но увеличивается количество лимфоцитов, несущих антигены, характерные для супрессоров и цитотоксических клеток. На стадии позднего увеита Т-лимфоциты составляют половину всей клеточной популяции инфильтрата ( Brown E. G. и др., 1989).
Связь рецидивирующего увеита с лептоспирами и, возможно, другими патогенными организмами вероятно основана на антигенном родстве микробиальных белков, аутоантигенов увеального тракта и некоторых пептидов главного комплекса гистосовместимости. Инфекция, стресс или травма приводят к увеличению общего оборота молекул комплекса гистосовместимости под действием цитокинов, возможности стимуляции выработки нормальных Т-клеток супрессоров, узнающих эти перекрестнореактивные пептиды и усиливающие аутоиммунное воспаление ( Kalsow CM. etal., 1992).
Гистологическими исследованиями Kalsow CM. et al. (1992) обнаружили в пораженных глазах много лимфоцитов и плазматических клеток, особенно при переднем увейте. Лимфоциты были организованы в разрозненные лимфатические узелки, включающие специфические ячейки Ти Влимфоцитов.
Ослабление ассоциированного иммунного отклонения передней камеры и других защитных механизмов подвергает увеальный тракт иммуномедиаторному воздействию. Средство, вызывающее разрешение иммунной толерантности и развитие воспаления иммунной природы, не выяснено. Однако, по данным Halliwe !! R. E. et al. (1985) и Aines V. et al. (1992), установле на связь между появлением рецидивирующих увеитов лошади ( РУЛ ) и непосредственным воздействием некоторых серовариантов лептоспир.
Например, постлептоспирозные увеиты лошади могут быть вызваны непосредственно воздействием токсинов на радужную оболочку. В дальнейшем развивается аутоиммунное воспаление сосудистого тракта. Такое может происходить в результате перекрестной реактивности бактериальных молекул или в результате освобождения аутоантигенов из клеток во время бактериального инфекционного процесса. Возможно, что системная инфекция вызывает неспецифическую иммунную активацию, ведущую к аутоиммунитету. Нет определенных данных о присутствии или отсутствии лептоспир в поврежденных глазах. Однако гистологически в поврежденных глазах обнаружены лимфоциты и плазматические клетки, особенно при переднем увейте. Лимфоциты организованы в разрозненные лимфатические узелки Т- и В-лимфоцитов.
Последующий приступ увеита, воспалительная реакция интраокулярных антигенпредставляющих клеток и в дальнейшем снижение супрессорного влияния можно отнести к остаточным механизмам, выражающимся иммунной толерантностью, приводящим к эпизодическому или рецидивирующему воспалению под действием несвязанных гетероагентов или аутоантигенов. Какие бы механизмы ни вовлекались, точно то, что комплексная иммунологическая среда должна существовать в глазах у лошадей с рецидивирующим увеитом.
По данным Parma A. E. et al. (1985), Maxwell S.A. et a! (1991), Kalsow СМ., Dwyer A. E. (1996), аутоиммунный ответ глаза может развиваться в том случае, если была взаимная реакция между иммунным ответом тканей глаза и лептоспирами, или если бактериальная инфекция вызвала независимый иммунный ответ. Авторы предполагают, что некоторые лептоспиры являются инфекционными агентами, вызывающими аутоиммунную реакцию.
B.C. Giedqer et a!. (1999) проводили исследования Т-лимфоцитов в передней части сосудистой оболочки глаз лошадей с хроническими рецидивирующими увеитами. Ученые характеризовали популяцию Т-лимфоцитов увеального тракта по гипостопатологическим признакам, по содержанию Т-лимфоцитов, по количеству Т-лимфоцитических цитокинов. Авторами уста новлено, что клеточная инфильтрация увеального тракта лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и единичными нейтрофилами была наиболее выражена и многочисленна в цилиарном теле и основании радужной оболочки. Однако в основании радужки лимфоидные фолликулы наблюдались реже. Разрушения тканевых структур ( деструкция ) наблюдались в основном в цилиарных отростках и проявлялись наиболее сильно в непигментированном эпителии цилиарных отростков. Строма цилиарного тела содержала максимальное среднее число инфильтрированных клеток воспаления, далее следовали отростки цилиарного тела, радужная оболочка и корнеосклеральный угол. Инфильтрация наблюдалась в небольшом количестве в переднем отделе увеального и здорового глаза. Иммуногистохимическая идентификация инфильтрированных лимфоцитов в переднем отрезке глаза проводилась с использованием специфических лошадиных антител против Т-лимфоцитарных поверхностей маркеровантигенов. При гистологическом исследовании установлено разрушение беспигментного эпителия, сильное воспаление, инфильтрация мононуклеарных клеток, лимфоцитов и плазматических клеток, особенно в строме цилиарного тела.
Т-лимфоциты являются единственными инфильтрирующими воспалительными клетками (70%) в переднем отделе увеального тракта у лошадей с РУЛ. Вместе с тем лейкоциты периферической крови лошадей с хроническим течением РУЛ не показали увеличение Тх 1 в сравнении с периферической кровью здоровых лошадей. Таким образом, авторы предполагают, что при хроническом течении РУЛ воспалительная реакция локализируется в глазу и не является результатом системной воспалительной реакции. Внутриклеточные белки или микроорганизмы так же, как бактерии и вирусы, стимулируют развитие простых Т-лимфоцитов в Т *1субстанции. Однако гистологически не было выявлено никаких чужеродных микроорганизмов, поэтому патогенез рецидивов воспаления заключался в иммунных реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которая развивается вследствие воздействия собственных и чужеродных антигенов на увеальный тракт.
Изменение отдельных звеньев иммунной системы при рецидивирующем увейте
Патогенез эндогенного воспаления в глазу сложен, характеризуется многофазностью и сложностью локальных и системных взаимодействий. Особенности и своеобразие клинической картины зависят от многих факторов, однако в целом можно выделить три варианта течения воспалительного процесса : благоприятное течение, которое характеризуется реактивным воспалительным процессом, неблагоприятное острое и хроническое течение увеита, характеризующееся избыточными реакциями в сосудистой оболочке глаза, что приводит к швартообразованию, сенсибилизации к аутоантигенам глаза.
Проведенное комплексное изучение клинических особенностей течения воспалительного процесса в глазу и сдвигов в иммунной системе организма животных при различном характере течения воспалительного процесса в увеальном тракте позволило выявить диагностически значимые иммунологические критерии прогноза течения воспалительного процесса.
Воспалительный процесс, протекающий в увее, имеет прямую связь между тяжестью воспалительного процесса и характером нарушений системного иммунного ответа. Это выявляет иммунный аспект патогенеза РУЛ, который лежит в основе всех осложнений, происходящих в органе зрения.
Анализ общесоматического состояния больного, как фона, на котором реализуются иммунопатологические реакции, позволил выявить лошадей с иммунологическими факторами риска развития слепоты у животных.
Сравнительный анализ показателей фагоцитарной активности нейтрофилов крови показал, что благоприятное ( подострое ) течение РУЛ происходит на фоне показателей, близких к контрольным. У больных лошадей с хроническим течением увеита наблюдается депрессия изучаемых показателей. Стихание воспалительного процесса в глазу на фоне интенсивного лечения сопровождается нормализацией фагоцитарной активности нейтрофилов.
Больные лошади с длительно текущими и неоднократно рецидивирующими увеитами имеют самые низкие показатели фагоцитарной активности по сравнению со всеми животными контрольной группы.
Обращает внимание высокий фагоцитоз у лошадей с острым течением увеита. Нейтрофилы чрезвычайно чувствительны к местным нарушениям гомеостаза, они первыми вступают в контакт с патогенами различной природы, наращивая свой деструктивный потенциал, и служат источником медиаторов, которые оказывают влияние на активность патогенетических факторов воспалительного процесса. При этом защитная нейтрофильная реакция несет в себе патологический компонент, выражающийся в избыточном выделении нейтральных протеаз, свободных радикалов, сенглетного кислорода, и приводит к повреждению клеточных мембран межклеточного матрикса. При остром течении увеита установлено увеличение процента переваривания в стадии поглощения на фоне стабильного процента фагоцитоза в стадии поглощения.
Иммуноглобулины — основной продукт клеток гуморального звена иммунной системы, и с этой позиции могут рассматриваться как индикатор функционирования и дифференцировки Влимфоцитов. Проведенные исследования по изучению содержания иммуноглобулинов М и G в сыворотке крови при различном характере течения РУЛ показали, что исходный уровень этих показателей характеризуется гипоглобулинемией по классу М и G. В дальнейшем наблюдается волнообразная динамика с накоплением иммуноглобулинов в подостром и хроническом течении. Наблюдается волнообразная динамика уровня иммуноглобулина G при сравнительно стабильном содержании иммуноглобулина М. У больных лошадей, имеющих тенденцию к частым и длительным рецидивам, наблюдается дефицит иммуноглобулина G на фоне стабильного состояния М, а также пониженное их значение по сравнению с контрольными животными. Это свидетельствует о наличии дисиммуноглобулинемии, наблюдаемой в разные периоды течения болезни, что указывает на наличие нарушения в гуморальном звене иммунного ответа на увеит.
Таким образом, если функциональная недостаточность клеточного звена иммунитета при РУЛ характеризуется повышением абсолютного числа Т-лимфоцитов, изменение показателей гуморального иммунитета варьируется в зависимости от клинических особенностей течения РУЛ. Наиболее общее проявление, характерное для различных течений,снижение иммуноглобулинов М и G.
РУЛ сопровождается снижением иммунитета, выражающееся в снижении лизоцимной и бактерицидной активности сыворотки крови.
Активность лизоцима сыворотки крови отражает уровень обмена веществ в организме животных, в частности естественной резистентности, лизоцим является одним из важнейших факторов неспецифической защиты организма. Сравнительный анализ содержания лизоцима в крови больных РУЛ показал пониженное содержание показателя по сравнению с контрольными животными. У лошадей, имеющих в анамнезе длительно текущие или неоднократно рецидивирующие увеиты, у которых погибла значительная часть функционально активных элементов глаза, лизоцимная активность сыворотки крови имеет низкие по сравнению с контролем значения.
Резистентность организма, как известно, осуществляется как специфическими, так и неспецифическими факторами защиты, а естественная резистентность организма обуславливается комплексом клеточных и гуморальных систем организма, при этом важную роль в этом вопросе отводят неспецифическим факторам гуморального иммунитета. Бактерицидная активность биологической жидкости является суммарным показателем действия гуморальных факторов защиты организма. Проводимые нами исследования по изучению бактерицидной активности сыворотки крови при различном характере течения РУЛ показали понижение изучаемого показателя у животных с острым, подострым и хроническим течением. У больных лошадей, имеющих клиническую картину острого иридоциклита ( миоз, цилиарная боль, гипотония, наличие преципитатов в передней камере глаза и т. д.) бактерицидная активность снижена на 12%, с подострым течением на 39% по сравнению с животными контрольной группы. Самая низкая бактерицидная активность у животных с хроническим течением, которая составляет 4%.
В доступной литературе нами обнаружено немного данных, касающихся показателей клеточного и гуморального иммунитета
при РУЛ. Так, Kalsow СМ., Wreyr А. Е. (1992) установили иммунологическую активность шишковидных желез лошадей с увеитами при изучении Т-лимфоцитов. —
Можно говорить о том, что при РУЛ наблюдается комбинированная иммунная недостаточность с угнетением гуморального и гиперфункцией клеточного звена иммунитета, активацией поглотительной и депрессией бактерицидного потенциала фагоцитирующих клеток. Функциональная недостаточность клеточного иммунитета характеризуется повышением абсолютного числа Т-лимфоцитов. Изменения показателей гуморального звена варьировали в зависимости от клинических особенностей течения иммунитета.
Аутоиммунные реакции являются универсальным ответом иммунной системы на вредные воздействия (инфекция, травма, факторы внешней среды). Установлено, что избыточные чрезмерные локальные реакции так же, как и недостаточность местного иммунитета, являются проявлением иммунопатологии, в то время как определенный уровень противотканевых антител имеет протективное защитное действие, экранируя поражение структур глаза. Развитие чрезмерных реакций (аутоаллергия) является фактором затяжного течения, воспаления, хронизации увеита.
При изучении иммунного статуса у больных лошадей встает вопрос о генезе данного заболевания, так как в основе существующего дисбаланса клеточного и гуморального звена иммунитета лежат аутоиммунные реакции, происходящие в организме животного. При РУЛ наблюдается комбинированная иммунная недостаточность с угнетением гуморального и гиперфункцией клеточного звена иммунитета.
Основные результаты исследования гуманитарной медицины в последнее десятилетие дают основание считать, что повреждение ГОБ и антигенных структур глаза запускают иммунный процесс в глазу, который следует рассматривать как закономерную, генетически детерминированную реакцию ( Л. Е. Тепли некая и др., 1993).
Наши выводы согласуются с выводами Matthews A. (1999) об разрушающих последствиях даже несильного воспаления для функции глаза. Интраокулярные иммунные ответные механизмы адаптированы к снижению местной воспалительной реакции. Состояние иммунологической устойчивости является основой сохранения целостности здорового глаза и представлено иммунологическим преимуществом. Иммунологическое преимущество определяется набором механизмов, включая ассоциированные иммунные отклонения передней камеры. Это отклонение представлено серией точных иммунных ответов на воздействие интраокулярных антигенов, приводящих к ослаблению выраженности реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Отсутствие в современной ветеринарной литературе гиг 1 отезы патогенеза РУЛ, обобщающей накопленные к настоящему времени данные, затрудняет разработку дальнейших перспективных направлений в изучении этого сложного заболевания.
На основе собственных клинических, биохимических, иммунологических исследований, проводимых при различных течениях увеита, а также данных литературы последних лет, представлена концепция патогенеза РУЛ. Рецидивирующий увеит лошади представляет многофакторное заболевание аутоиммунного генеза, в развитии которого основное значение имеют следующие факторы :
Воздействие первичного пускового фактора ( стресс, ин фекционные, инвазионные общесоматические заболевания ).
Накопление в увее антигенов, токсинов, недоокисленных продуктов.
Изза воспалениявозрастание проницаемости капилляров радужной оболочки и разрушение гематоофтальмического
барьера.
Клеточная инфильтрация в ткани увей, передней и задней камеры, миоз, изменение внутриглазного давления.
Вторичное разрушение гематоофтальмического барьера вследствие высвобождения медиаторов воспаления.
Миграция «забарьерных» увеоретинальных антигенов по лимфатическим путям в конъюнктиву в иммунокомпетентные
органы.
Формирование ГЗТ, появление циркулирующих антител к увеоретинальным антигенам, развитие вторичной иммунологи
ческой недостаточности.
Различные факторы внутренней и внешней среды, оказывающие влияние на состояние иммунитета, имеющиеся сопут
ствующие бактериальные и вирусные инфекции, общесоматические болезни и гормональные нарушения.
Возможность развития иммунологической реакции на антигены тканей глаза заложена в самой природе формирования их в позднем эмбриональном периоде, вследствие чего они чужеродны для организма и отделено от него системой ГОБ. В связи с этим теоретически существует вероятность развития РУЛ в каждом случае накопления токсинов и антигенов в радужной оболочке, что приводит к разрушению ГОБ и миграции забарьерных антигенов в органы иммунитета подобно тому, как имму нологическая реакция возникает при трансплантации любого чужеродного органа или ткани. Однако вопрос о том, по какому пути пойдет иммунологическая реакцияв сторону толерантности ( ареактивности ), либо иммунопатологического ответа с возникновением воспалительного процесса на одном или обоих глазахзависит от многих факторов. Прежде всего от первичного пускового фактора ( общего состояния организма животного ), возраста животного, наличия стресса, неправильной эксплуатации, кормления животного, инфекционных заболеваний, сниженного иммунитета и т. д. и в результате степени воспаления увеальных тканей.
При указанных выше клинических факторах риска РУЛ создаются наиболее благоприятные условия для формирования иммунологической реакции организма вследствие нарушения ГОБ.
Сосудистые изменения при увеитах включают вазодилятацию, возрастание кровотока и повышение сосудистой проницаемости. Жидкая часть крови и белки выходят из сосудистого русла вследствие увеличенной сосудистой проницаемости, что приводит к дополнительному сгущению и стазу крови в сосудах увеального тракта. Образование сглаженного рисунка радужной оболочки происходит в результате сгущения крови в сосудистом тракте и выхода жидкой части крови в строму радужной оболочки и клеточной инфильтрацией в нее.
Хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов и их инфильтрация в радужную оболочку и цилиарное тело происходит благодаря продукции лейкотриенов. Лейкотриены образуются по липоксигеназному пути из арахидоновой кислоты. Инфильтрация полиморфноядерных лейкоцитов в радужную оболочку и цилиарное тело может усиливать повреждение тканей увеального тракта в результате высвобождения лизосомных ферментов.
Образование реактивных оксигеназных метаболитов, таких как супероксид, под действием инфильтрированных полиморфноядерных лейкоцитов может привести к дальнейшей воспалительной клеточной инфильтрации и повреждению эндотелия сосудов.
Развитие повторного рецидива объясняется повторным нарушением проницаемости ГОБ, повреждением и высвобождением увеоретинальных антигенов с формированием воспалительного процесса по типу вторичного иммунологического ответа.
Несмотря на многофакторность РУЛ, в патогенезе значительная роль принадлежит гуморальным факторам иммунитета. Проведенные нами исследования показали, что при РУЛ обнаруживаются аутоиммунные реакции различного типаклеточногуморальные.
В работах Dumond D.S. (1985), Davis W.C. (1987), Strelein J.W. et al. (1987), Fujikawa L.S. (1989), Mair T.S. et al. (1989), Fujikawa L.S., Haugen J.P. (1990), Maxwell S.A. et al. (1991), Rocha G. et al. (1992), Gershwin L et al. (1995), Kapsenberg M.L. et al. (1998), Romeik A. et al. (1999), Bongionni P. et ai. (1999), Gilger V.S. et al. (1998) установлено, что РУЛ возникает при формировании аутоиммунных реакций, связанных с накоплением как сенсибилизированных лимфоцитов, так и гуморальных антител.
Согласно современным представлениям, индукция иммунопатологического процесса при РУЛ обусловлена ГЗТ, накоплением иммунных лимфоцитов, которые, имея детерминанты к увеоретинальным антигенам в обоих глазах, оказывают повреждающее действие на клеткимишени.
Высказанное ранее предположение об иммунном характере воспаления в увее подтверждено результатами работ, выполненных с использованием методов электронной микроскопии и иммуногистохимических методов ( Gilger V. S. et al., 1999). Авторами установлено, что клеточная инфильтрация увеального тракта лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и единичными нейтрофилами была наиболее выражена и многочисленна в цилиарном теле и в меньшей степени в основании радужной оболочки, основании радужной оболочки. При этом установлено, что преобладающими клетками в воспалительном инфильтрате (70%) являются Т-лимфоциты с супрессорной активностью. В связи с этим можно предположить, что цитотоксические Тсупрессоры являются теми клетками, которые, имея рецепторы к антигенам увеопигментной ткани, взаимодействуют с клетками пигментного эпителия и меланоцитами, оказывая на них повреждающее действие, ведущее к нарушению морфогенеза, и обуславливая тем самым специфичность морфологической картины.
Наличие в увеальном тракте плазматических клеток, а в стекловидном теле Влимфоцитов ( Belfort R. et al., 1982; Davis W. C, et a !., 1987; Deschenes J. et al., 1936), предполагает участие антител в воспалительном процессе. Известно, что реализация и механизм аутоиммунных реакций определяются состоянием иммунной системы организма. При РУЛ развитие иммунологических реакций, повидимому, обусловлено нарушением иммунорегуляторных механизмов, чему способствуют различные факторы, оказывающие влияние на регуляторную функцию иммунной системы. Дальнейшее изучение этих факторов в патогенезе РУЛ является актуальным.
Современная концепция патогенеза РУЛ, основанная на анализе результатов клинических, иммунологических, морфологических исследований, отражает роль аутоиммунных реакций к увеоретинальным антигенам. Она не претендует на полное, исчерпывающее объяснение всех сторон этого сложного заболевания. Однако на современном этапе позволяет с патогенетических позиций подойти к разработке более эффективных методов диагностики, лечения и профилактики и наметить перспективные пути дальнейшего изучения этой проблемы.
Проблема РУЛ до настоящего времени, как видно из обзора литературы, определяется не только тяжестью заболевания и многофакторностью его патогенетических механизмов, но и отсутствием системы лечения, отражающей основное направление терапии, определяющей схемы, длительность и адекватность применения препаратов при различных формах и на разных стадиях воспалительного процесса. Проведенное нами комплексное клиникогематологическое, биохимическое, иммунологическое исследование, позволило сформулировать основные принципы патогенетического лечения РУЛ, направленного на подавление аутоиммунных реакций.