Метаболический некроз эпидермиса (МНЭ) у собак был впервые описан в работе Walton et al в 1986 г. С тех пор данное метаболическое заболевание неоднократно упоминалось в литературе под разными названиями (диабетический дерматоз собак, кожно-гепатический синдром, поверхностный некролитический дерматит, некролитическая мигрирующая эритема) и по клиническим признакам напоминало аналогичные патологии у людей. Так некролитическая мигрирующая эритема у людей чаще всего развивается при опухолях, известных как глюкагономы, происходящих из а-клеток поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, продуцирующих глюкагон. Значительно реже эта патология является следствием хронического панкреатита, алкогольного цирроза печени, вирусного гепатита или результатом недостаточного питания. В литературе имеется упоминание о двух случаях выявления МНЭ у кошек. В одном случае причиной заболевания была карцинома поджелудочной железы, а в другом — амилоидоз тимуса. Интересно отметить, что в США черные африканские носороги (Diceros bicomis), содержащиеся в неволе, часто страдают МНЭ. Вероятно, у этих животных развивается токсическая гепатопатия, вызванная потреблением непривычного рациона.
Этиопатогенез
Из 84 случаев заболевания МНЭ, описанных в основном в англоязычной литературе, 6 случаев наблюдали сами авторы за 10 лет работы в клинике для мелких домашних животных Университета Аристотеля в Салониках, Греция. Если у людей главной причиной мигрирующей некролитической эритемы были глюкагономы, то только у 7 собак МНЭ был связан с наличием глюкагоном, подтвержденных при гистологическом, патологоанатомическом или иммунохимическом анализах. В большинстве случаев МНЭ у собак был следствием недавно выявленной патологии печени — идиопатической вакуолярной гепатопатии. Ранее считали, что это заболевание — одна из форм цирроза печени, поскольку при посмертных вскрытиях или при лапаротомии наблюдали характерные для цирроза узелковые образования, а при гистопатологическом анализе определяли повышенное количество фибрина и коллагена. Однако последние исследования показали, что существуют различия между циррозом печени и идиопатической вакуолярной гепатопатией (ИВГ).
В настоящее время полагают, что патологические изменения в печени при МНЭ носят вторичный характер и развиваются вследствие определенных гормональных и/или метаболических сдвигов. В некоторых случаях причиной МНЭ у собак могут быть и другие патологии — например, токсическая дистрофия печени, вызванная отравлением медью или примидоном. Тем не менее, у собак не всегда определялась непереносимость к лекарственным препаратам или наличие глюкагономы. Однако во всех случаях МНЭ, с которыми сталкивались авторы, и при которых проводилось посмертное вскрытие животных (4 случая из 6) причиной заболевания была ИВГ. Тем не менее, некоторые исследователи утверждают, что глюкагономы являются причиной МНЭ у собак намного чаще, чем считалось раньше.
У собак течение МНЭ, вызванного глюкагономой, напоминает течение некролитической мигрирующей эритемы у людей. Избыточная продукция глюкагона функционально активными осклетками опухоли (глюкагонемия) приводит к повышению его содержания в крови пациента. Глюкагон обладает катаболическим действием и стимулирует процесс глюконеогенеза, что приводит к гипоальбуминемии и гипоаминоацидемии. Недостаток аминокислот вызывает нарушение питания верхних слоев эпидермиса. Клинически это проявляется в виде эдемы и некролиза. Рассасывание участков, пораженных МНЭ, и снижение секреции глюкагона, которое наблюдается при удалении глюкагономы и при лечении аналогами соматостатина, указывает на решающую роль гиперглюкагонемии в патогенезе заболевания.
Нарушение обмена цинка и ПНЖК также имеет большое значение в патогенезе МНЭ, так как вследствие этого развивается дефицит белковпереносчиков. Тем не менее, концентрация цинка в крови у больных собак была в норме или несколько повышена. В отличие от людей, страдающих от мигрирующей некролитической эритемы, в патогенезе, диагностике и лечении которой этот микроэлемент играет большую роль, у собак нарушение обмена цинка мало влияет на течение МНЭ. Более того, при повышении содержания глюкагона в крови стимулируется продукция арахидоновой кислоты в эпидермисе, которая способствует развитию воспалительного процесса, что усугубляет повреждение эпидермиса.
Как осложнение, гиперглюкагонемия вызывает у собак, страдающих МНЭ, развитие сахарного диабета III типа. Сахарный диабет III типа, связанный с нарушением равновесия между инсулином и глюкагоном, обычно протекает мягко и не вызывает развития кетоацидоза, однако плохо поддается лечению с помощью инсулинотерапии.
Хотя у собак с МНЭ, в случаях, связанных с патологией печени, панкреатическая глюкагонома не была выявлена, полагают, что развитие кожного заболевания также определяется гипоаминоацидемией и гипоальбуминемией. Это предположение подтверждается фактом снижения уровня определенных аминокислот в крови у собак с подобной формой МНЭ. Однако у обследованных собак с гепатогенным типом МНЭ не во всех случаях выявляется гиперглюкагонемия. Концентрация глюкагона в крови у животных, больных ИВГ, была существенно ниже, чем у собак с МНЭ, вызванной образованием глюкагономы.
Поскольку именно в печени происходит распад иммунореактивных форм глюкагона, полагают, что при патологии этого органа нарушаются нормальные соотношения их концентраций, что вызывает процессы распада, которые, в конце концов, приводят к некрозу эпидермиса. С другой стороны, известно, что метаболические и гормональные сдвиги в организме сами по себе могут вызывать патологию печени. Кроме того, гиперглюкагонемия ускоряет процесс глюконеогенеза, что приводит к развитию патологических изменений в печени, подобных изменениям, вызываемым вакуолярной гепатопатией. Это позволяет предположить наличие микроскопических глюкагоном панкреатической или энтерогепатической форм, которые можно распознать только в процессе гистопатологического или иммунохимического анализов. Сахарный диабет иногда возникает у некоторых собак с гепатогенной формой МНЭ, что подтверждает участие глюкагона в патогенезе обеих форм заболевания. В настоящее время, однако, невозможно ответить на вопрос: являются ли две формы МНЭ частью одного и того же патологического процесса или нет.
Клиника и лабораторные анализы
МНЭ, независимо от типа заболевания, поражает чаще всего собак среднего и старшего возрастов. Половая и породная предрасположенность к заболеванию до конца не исследованы, но есть основания полагать, что кобели, особенно породной группы терьеров, обладают большей склонностью к МНЭ
Обычным поводом для обращения к ветеринарному врачу служат кожные проявления заболевания, но иногда владельцы животных замечают системную симптоматику. Чаще всего обращают внимание на выраженный гиперкератоз и спайки на подушечках лап, что является наиболее распространенным дерматологическим симптомом МНЭ (Рисунок 1). Поражение подушечек сопровождается эритемой, экссудацией, изъязвлением с коростой на поверхности. Обычные места локализации кожных поражений — границы между кожей и слизистой оболочкой, лицевая часть головы, дистальные отделы конечностей, поверхность живота и точки постоянного сдавливания (Рисунок 2). Иногда кожные поражения появляются также вокруг полости рта, на ушах и особенно — на наружных гениталиях. Могут наблюдаться гипотрихоз, облысение, пузырьки и пустулы, перхоть, паронихия и онихогрифоз
(Рисунки 3 и 4). Умеренно зудящие и незудящие участки пораженной кожи часто расположены симметрично. Изучение кожных соскобов на предмет наличия чесоточных клещей или инфицирования Malassezia pachydermatis , а также выявления грибковых или бактериальных заболеваний при МНЭ обычно дает отрицательные результаты. Иногда при анализах образцов кожи выявляются отдельные колонии микроорганизмов. Гистопатологические изменения в коже обычно проявляются в виде паракератоидного гиперкератоза в роговом слое (stratum corneum), внутри и внеклеточной эдемы в акантотическом шиповатом слое ( stratum spinosum ) и гиперплазии слоя базальных клеток (Рисунок 5). При окрашивании образцов кожи гематоксилинэозином эти изменения заметны в виде извилистой полосы с участками красного, белого и синего цветов. В дерме наблюдаются признаки периваскулярного дерматита, захватывающего как зоны, непосредственно прилегающие к сосудам, так и интерстициальное пространство. Дерматит, как правило, носит мягкий, слабовыраженный характер. Иногда в образцах кожи больных животных наблюдаются пустулы, коросты, признаки фолликулярного паракератоидного гиперкератоза и участки расслоения эпидермиса. Редко встречаются участки частичного или полного (на всю глубину слоя) эпидермального некроза.
Системная симптоматика при МНЭ включает в себя полиурию, полидипсию, сонливость, анорексию, хромоту, потерю веса, дисфагию, связанную с нарушением функции гортани, периферическую лимфаденопатию. Системная симптоматика, как правило, проявляется на поздних стадиях развития МНЭ и указывает на запущенность заболевания, ухудшая прогноз его исхода. Например, полиурия и полидипсия на фоне истощения животного обычно являются следствием развившегося сахарного диабета, а периферическая лимфаденопатия — следствием хронического дерматита на дистальных участках конечностей.
При проведении клинического анализа крови у пациентов с МНЭ нередко выявляется нормоцитарная нормохромная анемия (как регенеративного характера, так и нерегенеративного), что служит показателем хронического воспалительного процесса. Кроме того, у больных животных часто выявляются другие гематологические отклонения, сопровождающие МНЭ, — нейтрофилия, лейкоцитоз, лимфопения или лимфоцитоз, тромбоцитопения. При биохимическом анализе сыворотки крови обычно выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию и гипергликемию. Отмечают также повышение активности щелочной фосфатазы и аланинтрансферазы (в малой или большой степени), а также повышение концентрации желчных кислот в крови (как на фоне голодания, так и после приема пищи). Эти отклонения обычно выявляются у собак с МНЭ, где в основе заболевания лежит патология печени. Во всех случаях, когда у собак с МНЭ измеряли концентрацию свободных аминокислот в крови, выявлялась гипоаминоацидемия. Гиперглюкагонемия всегда наблюдается при наличии глюкагоном у собак с МНЭ, однако она редко встречается у животных с вакуолярной гепатопатией. Анализ мочи у пациентов с МНЭ обычно выявляет снижение ее плотности и глюкозурию почечного происхождения.
При проведении рентгенографии брюшной полости у собак с МНЭ иногда выявляется уменьшение размеров печени, хотя обычно размеры этого органа и его рентгеновская плотность меняются мало. При ультразвуковом обследовании печени в ней можно выявить очаги с пониженной эхогенностью, окруженные гиперэхогенными кольцами (Рисунок 6). Этот «эффект сот» или «эффект швейцарского сыра» является патогномоничным признаком ИВГ. При ультразвуковом обследовании поджелудочной железы в ней иногда выявляются гиперэхогенные участки, что указывает на наличие новообразования. Однако для подтверждения данного предположения необходимо провести гистологическое обследование образцов тканей железы.
Диагностика
Диагностика МНЭ (особенно дифференциация между двумя типами этого заболевания) должна быть основана на клинической симптоматике, комплексном анализе данных анамнеза, на лабораторных анализах и результатах ультразвукового обследования пациента. Следует также принять во внимание состояние кожи, печени, поджелудочной железы и результаты гистологического и иммуно-химического обследования образцов тканей этих органов.
Большое значение при диагностике имеют характер и локализация поражений кожи, хотя эти проявления не являются специфичными для МНЭ. Похожая картина наблюдается при таких дерматологических заболеваниях, как цинкзависимый дерматоз, фолликулярная пузырчатка, системная красная волчанка, лейшманиоз или эпителиотрофная лимфома. При микроскопическом исследовании разных образцов кожи наблюдается окрашивание разных слоев эпидермиса в красный, белый и голубой цвет (разноцветные полосы), что является наиболее типичным признаком МНЭ («золотым стандартом»). Однако и это не считается патогномоничным для данной патологии — нечто похожее выявляется и при некоторых других кожных заболеваниях, например, при клещевой чесотке. Кроме того, иногда при МНЭ полосы, окрашенные в различные цвета, отсутствуют. В тех случаях, когда исследуют мало кожных образцов или образцы получены из зон старых кожных поражений, в них может отсутствовать спонгиоз шиповатого слоя эпидермиса (stratum spinosum) и гиперплазия его базального слоя. Клиническая симптоматика, напоминающая МНЭ и результаты гистопатологического обследования, имеет место и при цинкзависимом дерматите, летальном акродерматите бультерьеров и генерализованном пищевом дерматозе. В связи с этим рекомендуется исследовать образцы кожи в соответствии с клинической симптоматикой, изучением данных анамнеза больного животного и особенностей его кормления.
Существенное повышение активности щелочной фосфатазы и аланинтрансферазы в сыворотке указывает на гепатогенную МНЭ. Подобное явление, хотя и менее выраженное, наблюдалось у собак с глюкагономами. Тем не менее, у животных с глюкагономами содержание желчных кислот в крови было в норме, а у собак с вакуолярной гепатопатией — существенно выше.
У всех животных с МНЭ наблюдается гипоаминоацидемия (пониженное содержание свободных аминокислот в крови), поэтому этот признак можно использовать для целенаправленной диагностики данного заболевания. В то же время, если у собаки выявляется значительная гиперглюкагонемия, есть основание подозревать наличие глюкагономы. Однако различия в чувствительности различных методов анализа, также как и колебания концентрации глюкагона в периферической крови, могут дать ложноотрицательные результаты анализа. Поскольку уровень этого гормона в крови повышен у собак с сахарным диабетом, хроническим панкреатитом и печеночной недостаточностью, необходимо провести общетерапевтическое обследование пациента и гистопатологическое исследование образцов его кожи и печени.
У некоторых животных с МНЭ положительными оказываются тесты на синдром Кушинга. Интерпретация этих результатов требует осторожности, поскольку при МНЭ, как и при сахарном диабете, нарушается нормальная функция гипоталамогипофизарнонадпочечниковой оси. Даже если характер кожных поражений и биохимические сдвиги указывают на гиперадренокортицизм, этот диагноз требует подтверждения с помощью специальных тестов (например, с помощью теста на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона или теста на подавление функции надпочечников небольшими дозами дексаметазона). Исходя из этого, диагностическое значение симптомов болезни Кушинга при МНЭ невелико.
У 2 из 6 собак с МНЭ, обследованных в клинике авторов, выявлялась глюкозурия на фоне отсутствия гипергликемии и тяжелых нарушений функции почек. Подобное отмечалось также и в одном случае у людей с панкреатической глюкагономой. Вероятно, у собак это связано с усиленным воздействием глюкагона на скорость экскреции глюкозы с мочой.
Пациентам с подозрением на МНЭ рекомендуется проведение ультразвукового обследования печени. Если в ходе обследования выявляются характерные «сотоподобные» структуры в печени, это однозначно указывает на МНЭ, связанную с гепатопатией. Если подобные структуры не выявляются, но налицо признаки МНЭ — можно предположить наличие глюкагономы и целенаправленно искать новообразование в поджелудочной железе. Окончательный диагноз в таких случаях можно поставить только при проведении лапаротомии или при посмертном патологоанатомическом вскрытии.
При посмертном патологоанатомическом обследовании печени собак с гепатогенным МНЭ можно увидеть, что печень нормальных или слегка увеличенных размеров. Однако края ее закруглены, а на капсуле и срезах видны нерегулярно расположенные узелковые образования. Наличие этих образований отражает локальные участки патологических изменений ткани печени, состоящие из округлого ядра красноватожелтого цвета (диаметром до 12 мм), окруженного желтоватокоричневым слоем коллапсировавшей паренхимы (Рисунок 7). При гистопатологическом исследовании в этих зонах выявляются выраженная вакуолизация гепатоцитов, атрофия желчных протоков и присутствие волокон ретикулина и коллагена (Рисунок 8). При окрашивании образцов ткани печени красителем (красный масляный 0) выявляются отложения жиров в вакуолизированных гепатоцитах. Хотя при макроскопическом осмотре поджелудочной железы таких собак патологические отклонения обычно не выявляются, гистологический анализ показывает наличие вакуолярной дегенерации экзокринных клеток и клеток островков этой железы. Могут присутствовать также признаки нодулярной гиперплазии, атрофии, фиброза, воспаления или некроза (а иногда и все эти отклонения вместе) в экзокринной части поджелудочной железы.
При макроскопическом обследовании у большинства собак с глюкагономой в поджелудочной железе наблюдается локальное новообразование, иммуногистологический анализ которого показывает, что оно состоит из островков клеток, активно продуцирующих глюкагон. Печень этих животных (не считая случаев метастазирования опухоли в этот орган обычно патологических отклонений не имеет, хотя иногда могут присутствовать слабые признаки ее вакуолярной дегенерации.
Лечение и прогноз исхода заболевания
При МНЭ, вызванном патологией печени, возможно только паллиативное лечение. В тяжелых случаях помогает внутривенное введение растворов свободных аминокислот для коррекции их пониженной концентрации в крови пациента. Обычно применяют гипертонические растворы аминокислот в дозе до 25 мл/кг веса. Длительность введения такого раствора может достигать 68 часов, а частота проведения процедур — каждые 710 дней. Такая терапия показала положительное влияние при лечении небольшой группы собак с МНЭ, однако ее эффект носил кратковременный характер. Наиболее распространенные осложнения, возникающие при введении растворов аминокислот — тромбофлебит, отеки и целлюлит. Они отягощают течение МНЭ у собак, поэтому следует соблюдать осторожность, чтобы не допустить развитие осложнений при проведении терапии растворами свободных аминокислот.
Как метод длительного воздействия эффективна диетотерапия рационами, обогащенными высококачественным белком с добавлением свиной или говяжьей поджелудочной железы, которые вызывают существенное ослабление клинической симптоматики МНЭ, хотя их эффект носит кратковременный характер. В некоторых случаях временное улучшение состояния животных отмечалось и при введении в их рацион вареных яичных желтков (35 желтков в день). Доказано, что обогащение рационов собак, больных МНЭ, полиненасыщенными жирными кислотами и цинком оказывает терапевтический эффект.
Во многих случаях применение глюкокортикостероидных гормонов дает паллиативный эффект при лечении МНЭ. Однако эти гормоны усиливают развитие сопутствующего сахарного диабета и отягощают биохимические сдвиги в крови при вакуолярной гепатопатии, поэтому в настоящее время стероиды не применяются для лечения этого заболевания.
При заражении кожи Staphylococcus intermedius, патогенными дерматофитами или грибками рода Malassezia необходимо проведение местной или системной антибактериальной или противогрибковой терапии.
В настоящее время накоплено много данных, показывающих, что клиническое состояние собак с глюкагономами можно существенно облегчить терапией антагонистами глюкагона, например, соматостатином. При этом у многих животных с МНЭ, связанной с образованием глюкагономы, исчезает непереносимость глюкозы. Ранее была показана эффективность применения октреотайда (стабильного аналога соматостатина) для лечения людей с МНЭ и собак с инсулиномами. Однако многие пациенты плохо переносят эти препараты, что препятствует их широкому применению, особенно длительное время.
Эффективное лечение МНЭ возможно только в тех случаях, когда установлено, что причиной патологии является операбельная опухоль поджелудочной железы (глюкагонома). Оперативное удаление опухоли обычно вызывает полное исчезновение кожной симптоматики и гиперглюкагонемии, однако после проведении операции часто развивается острый постоперационный панкреатит.
В целом, прогноз исхода МНЭ неблагоприятен. Время жизни собак с данной патологией составляет от 1 до 18 месяцев. При МНЭ, связанном с глюкагономой, животные живут несколько дольше, чем при гепатогенной МНЭ. Этот факт, а также то, что некоторые глюкагономы можно удалить хирургически (полностью излечив пациента), делает прогноз заболевания более благоприятным. Чаще всего причинами усыпления собак, страдающих МНЭ, служат неподдающийся лечению сахарный диабет и отсутствие эффекта при проведении поддерживающей терапии, что обеспечивает неблагоприятный прогноз.